Здравствуйте, дорогой читатель!
Перед вами – третья, заключительная, часть блоговой саги о моём длительном задушевном общении с метаболизмом, которое началось малозначимым внешне событием в 1979 году и завершилось изданием трёхтомной монографии «Метаболизм: структурно-химический и термодинамический анализ» в 1988 году.
Добавлю, что это была первая книга по химическим и биологическим дисциплинам, опубликованная за счёт средств автора после исторического постановления правительства СССР, разрешающего (с 25-го апреля 1988 г.) и даже стимулирующего такой порядок издания. Без этого постановления у меня не было бы ни малейшего шанса увидеть свою книгу напечатанной – по крайней мере, в том виде, в каком она была мною написана. В лучшем случае, её пришлось бы дико сокращать – и даже после того ждать не менее пяти лет.
Оказалась первой эта монография и ещё в одном отношении. Я представил её на соискание степени доктора наук, и после серии апробаций в ведущих биофизических центрах она была допущена к защите – и успешно защищена (в декабре 1990-го года). Так вот, это был первый случай, когда докторская диссертация биохимического или биофизического профиля основывалась не на экспериментах автора (и его помощников), а исключительно на результатах теоретического анализа. (Прецеденты такого рода имелись только для кандидатских диссертаций.)
В двух предыдущих публикациях на данную тему (в 15-м и 22-м постах моего блога на портале “MedBook.ru”) я кратко рассказал о содержании той работы. Напомню основные моменты.
1) В качестве инструментария анализа метаболизма был разработан ряд систем:
а) одноуглеродных фрагментов (ОУФ), встречающихся в метаболитах;
б) инкрементов (вкладов) ОУФ в энергию Гиббса сгорания веществ;
в) элементарных операций (ЭО), которым могут подвергаться ОУФ.
Можно добавить также введённое представление об интегральых метаболических путях (ИМП), включая принципы их построения.
2) На уровне этого инструментария обнаружены замечательные энергетические закономерности:
а) т.н. закон окисления углерода,
б) условия, при которых анаэробный в целом процесс сопровождается ощутимым выделением энергии;
в) правило разрыва связи С-С.
3) Последующий анализ конкретных путей метаболизма показал, что выбор очередных реакций в этих путях не менее, чем в 50% случаев (а зачастую и гораздо чаще), обусловлен энергетикой их конкурирующих вариантов. И здесь тоже можно сформулировать несколько закономерностей – теперь уже биологического характера, но с энергетической подоплёкой:
а) правило аккумуляции энергии окислений,
б) правила отбора для метаболизма различных реакций: окисления, разрыва связи С-С, а также реакций, сочетающих окисление одного ОУФ и восстановление другого ОУФ.
4) И, как я сказал в конце предыдущего поста, эти результаты заставляли задуматься над следующими фундаментальными проблемами:
I. каким образом происходил отбор реакций по их энергетическим характеристикам,
II. существуют ли экстремальные принципы в организации метаболизма,
III. и для всех ли путей метаболизма выбранная Природой схема осуществления является оптимальной?
Очевидно, эти проблемы непосредственно связаны с происхождением жизни на Земле – а именно с её самыми ранними этапами.
Замечу: сейчас вопрос о том, как формировалась на заре эволюции сеть метаболических реакций, стал весьма популярным. К нему уже «протянули» свои модели и формулы бойкие физики-математики, бесцеремонно вторгающиеся во все исконно биологические заповедные территории. Где-то рядом суетятся химики-органики, которые ещё лет семьдесят назад попытались громом и молнией воспроизвести условия зарождения жизни на Земле, а ныне с новым энтузиазмом возобновили свои усилия.
И все смотрят на это с нескрываемым любопытством. Ну что же: попробую «вставить» в эту тему и свои «пять копеек», – а может, даже и не «пять копеек», а целый «рубль».
I. Итак, первая из вышеперечисленных проблем: как мог происходить отбор реакций по их энергетическим характеристикам?
Принято считать, что всё в эволюции создавалось (в процессе естественно¬го отбора) исключительно по принципу биологической целесообразности. Я же пришёл к выводу, что, по крайней мере, в 50% случаев первична энергетика реакций. В таком отборе – по энергетике – очень часто нет ни малейшей биологической целесообразности.
Например, при полном аэробном распаде метаболит в любом случае окисляется до углекислого газа и воды. Между тем, по правилу отбора реакций окисления, распад метаболита всегда начинается с той операции окисления, которая даёт больше энергии. Хотя в итоге при любом чередовании операций получится одно и то же.
Или взять правило разрыва связи С-С. – Очень часто энергетически возможны оба варианта разрыва. Но нет: всегда используется энергетически более выгодный. Хотя никакой биологической целесообразности в этом тоже нет. И подобные примеры можно привести ещё.
Это означает, что метаболизм, – по крайней мере, пути распада веществ (или катаболизм), – первично формировался в эволюции под влиянием только физико-химических факторов.
Потом эти реакции закрепились путём выработки белковых катализаторов и усложнились для аккумуляции энергии. А ещё позднее, путём простого обращения путей распада (но с некоторыми отличиями) были сформированы пути синтеза веществ.
Вы понимаете: вначале – реакции (катаболические), затем – ферменты! Центральная догма биологии – строго обратна:
ДНК → Белки (Ферменты) → Реакции.
У меня же получается, что когда-то было всё наоборот:
Реакции → Ферменты → Гены.
Попробуем представить себе первое звено этой схемы. Допустим, что на добиологической стадии эволюции в первичной среде, помимо субстратов и продуктов спонтанно протекавших реакций, присутствовали всевозможные полипептидные цепи.
Одна из цепей могла обладать определённым сродством к субстратам и продуктам какой-либо реакции. - Происходило первичное связывание. Но это, в свою очередь, способствовало присоединению к пептидной цепи определённой аминокислоты (одной или даже нескольких) - будущего компонента активного центра формируемого фермента.
Но одновременно достигалось и обратное влияние: под действием усложнившейся пептидной цепи реакция несколько ускорялась.
И так далее: происходило и развитие биокатализатора, и постепенное ускорение соответствующей реакции.
II. А вот экстремальный принцип, который я обнаружил в метаболизме (точнее, гипотеза о том, что минимизации подвергалось количество окислительных реакций в метаболизме. Имеется в виду, что окислительный распад всевозможных веществ в организме организован так, что суммарное количество разных окислительных реакций сводится практически к минимуму.
Наиболее наглядно это проявляется в существовании общих путей катаболизма (распада). Разнообразные жирные кислоты, аминокислоты, углеводы при своём распаде вначале сводятся к одним и тем же метаболитам (важнейший из них – ацетил-Коэнзим А, т.е. активная форма уксусной кислоты). И лишь после этого совершаются основные окислительные реакции, приводящие к "сгоранию" метаболита.
Есть и другие примеры в пользу указанного принципа. Биологический же смысл минимизации числа окислений может быть связан с аккумуляцией энергии. – Чем меньше разных реакций окисления, тем меньше надо "заботиться" о создании специальных механизмов преобразования энергии. И легче контролировать работу уже созданных механизмов.
III. И, наконец, интригующий вопрос: всё ли в метаболизме так уж идеально и безупречно? Неужели никогда и нигде нельзя найти более оптимальные схемы превращений?
Нет, всё-таки иногда можно. Пример – неоднократно упоминавшийся гликолиз.
Начнём с того, что та схема его проведения, которая используется в наших клетках, в принципе, отнюдь не единственно возможная. В её кратчайшем варианте – 5 элементарных операций. Причём, чередование этих операций могло бы быть различным. В данном случае Природа выбирала из нескольких десятков вариантов.
Но это так, к слову, чтобы просто показать многообразие возможностей. Среди отвергнутых вариантов ничего лучшего не было. А если ещё учесть принцип минимизации числа различных окислительных реакций, упоминавшийся выше, то практически однозначно выбирается тот, природный, вариант.
Однако учтём: смысл гликолиза – анаэробное извлечение энергии из глюкозы; это достигается путём образования двух молекул молочной кислоты.
Так вот, можно было бы получить энергии больше? Можно. – Это анаэробное превращение глюкозы в три молекулы уксусной кисло¬ты; энергии здесь выделилось бы в 1,5 раза больше, чем в гликолизе.
Эта схема нигде в природе не встречается, но от этого не становится хуже. Уксусная кислота, – точнее, её активная форма (ацетил-Коэнзим А), как я уже говорил, – нормальный продукт распада в клетках почти всех веществ. Так что отравления уксусной кислотой не происходило бы.
А что было бы? – Наша устойчивость к гипоксическим состояниям выросла бы на 50% (а ведь этих 50% часто как раз и недостаёт). Спортсмены на порядок улучшили бы свои рекорды. И так далее.
Нам для реализации подобной схемы не хватает всего одного-двух дополнительных ферментов. Которые, может, когда-нибудь будут введены в клетки будущих людей методами генной инженерии.
