Пост 51 (экстренный выпуск)

ДИСПУТ НА ТЕМУ СТРАТЕГИИ

Ещё пару часов назад я совершенно не подозревал, что сейчас, так скоро и неожиданно, напишу пост, в котором стану бурно дискутировать о стратегии современных геронтологических исследований.

Я неспешно писал третью часть сообщения о влиянии разных генов на ПЖ человека… Но вдруг заметил статью своего фейсбучного друга и оппонента Юрия Дейгина.

Вчитавшись в неё, я понял, что должен немедленно высказать своё мнение.

Вначале привожу ключевые фрагменты из статьи Юрия.

Юрий Дейгин Как победить старение – план действий

(фрагмент)

… Моя гипотеза заключается в том, что старение — это генетическая программа, которая может быть отброшена назад путём периодической индукции каких-либо генетических факторов транскрипции (например, OSKM). Собственно, вот и весь мой план: транслировать эту гипотезу в безопасную терапию, которая будет давать нам значительное, заметное омоложение.

Что делать?

 

Чтобы достоверно омолодить весь организм, нам нужно откатить эпигенетические маркеры большинства клеток организма, если вообще не каждой клетки. Благодаря работе группы Бельмонте мы знаем, что можем сделать это, доставив факторы OSKM (или другие факторы транскрипции) в клетку. Тем не менее, процесс отката — это сложная задача, подверженная «проблеме Златовласки»: откатив слишком слабо, мы не получим значительного омолаживающего эффекта; откатив слишком сильно, можно получить рак, поскольку клетки потеряют свой фенотип и вернутся в столовое, плюрипотентное состояние.
 

Ведь именно способность эффективно возвращать клетки обратно в плюрипотентное состояние и послужило основным критерием отбора для выбора Яманакой 4 факторов OSKM из исходных 24 кандидатов. Таким образом, хотя факторы OSKM и показали свою эффективность для омоложения путем частичного отката, и представляют собой «синицу в руке», они далеко не идеальны для целей безопасного омоложения. Думаю, стоит продолжить поиск более безопасных эпигенетических факторов отката. Быть может, имеет смысл начать с проверки оставшихся 20 факторов из исходных 24 факторов Яманаки. Также стоит проверить и другие методы перепрограммирования, разработанные за последние годы.

Найти лучшие факторы — лишь полдела. Другая половина — как доставить их в организм безопасно и, в идеале, дешево. Эпигенетическая программа старения довольно упряма даже перед лицом еженедельных откатов, как показала работа группы Бельмонте. Поэтому чтобы добиться значимого омоложения у людей, скорее всего, придется ежемесячно или даже еженедельно активировать эпигенетические факторы отката (независимо от того, будут это факторы OSKM или другие).

Таким образом, наиболее экономичным способом достижения этой цели будет интеграция специальной, по умолчанию неактивной генной кассеты (содержащей гены для факторов отката) в практически каждую клетку пациента, предположительно с помощью лентивирусов или другого интегративного метода доставки. Далее такая кассета должна будет периодически активироваться уникальным и инертным агентом, который может быть разработан отдельно и сделает такую терапию патентоспособной. (Сегодня такие кассеты активируются, например, тетрациклином или доксициклином). При таком подходе стоимость еженедельной индукции омолаживающих факторов будет обусловлена лишь стоимостью индукционного агента (предположительно, малой молекулы или пептида) — то есть, будет сравнительно дешевой.

В любом случае, то, как факторы отката окажутся внутри клеток, хоть и важно, но не связано с самим процессом омоложения. Нам просто нужно будет доставить выявленные факторы внутрь наилучшим образом. Такая задача стоит не только у нас — вся отрасль генной терапии ищет пути её решения. Сегодня уже существует несколько способов достижения этого: вирусные векторы (лентивирусы, AAV), мРНК, проникающие в клетки белки. Небезызвестный CRISPR тоже маячит на горизонте…

Исследования можно разделить на три параллельных проекта:

• разработать оптимальный режим дозирования, используя 4 исходных фактора OSKM
• вернуться к исходным 24-м факторам Яманаки, чтобы найти более безопасные (не приводящие к полной де-дифференциации)
• создать наилучшее средство доставки генов (желательно патентоспособное).

А вот что я написал и отправил в Фэйсбук по поводу вышеизложенных планов

Возражения Юрию Дейгину

Юрий Дейгин! Я уже не раз подчёркивал, что отношусь к Вам с большой симпатией, как к очень эрудированному, талантливому и думающему молодому учёному.

Но взгляды наши, увы, не сходятся, хотя мы оба предприняли не одну попытку их совместить.

Ну, это бывает.

А раз бывает, то я позволю себе высказаться о нынешней Вашей инициативе (так что можно было бы назвать настоящие заметки «АнтиДейгин», если бы это не звучало слишком резко и вызывающе, чего я никак не желаю).

Так вот, говоря коротко, практически вся эта инициатива – полная калька тех идей, которые заложил в основу своих экспериментов 2016 года Хуан Карлос Бельмонте.

Странно, почему Вы пишете «Моя гипотеза состоит в том…» в то время, как это гипотеза Бельмонте. Странно, почему Вы пишете, что предлагаете оригинальный и необычный план в то время, как все три его пункта прямо продиктованы экспериментами Бельмонте.

Но, в принципе, для желающих омолодиться этот вопрос совсем не важен. Для них важен результат. А вот на чём основана Ваша уверенность в том, что предлагаете правильный путь?

Увы, она основана исключительно на одной работе упомянутого Бельмонте с соавторами. Эта работа в кругу Ваших единомышленников просто обожествляется.

Интересно, как Вы жили и о чем думали до появления этой работы, если сейчас ничего другого не предлагаете.

Но эта работа – на данный момент всего одна! Я не слышал, чтобы вслед за ней последовал вал успешно подтверждающих её работ других авторов.

Так как можно ей так безоговорочно доверять?! Сенсации подобного рода – да с ещё гораздо большим шлейфом – уже не раз вспыхивали на геронтологическом небосклоне. И, как Вы верно заметили, закончились ничем.

И каково идейное обоснование всего этого? Вы уверены в наличии программы старения, но совершенно не собираетесь выяснять, что это такое.

Вы уверены, что, даже не зная, что это за программа, сможете, повторяя Бельмонте, её откатить.

Ах, уж эти откаты! Они стали навязчивой идеей многих мечтательных и доверчивых людей. Откатывает возраст у всех желающих на 7 лет назад «биохимик» Н. Исаев. В попытке более радикального отката недавно погиб бизнесмен Артём Тарасов.

Откаты? Но, во-первых, откуда у Вас уверенность, что откаты по шкале дифференцировки автоматически означают и омоложение клетки?

А во-вторых, вслед за Бельмонте, Вы хотите получать откаты с омоложением даже без дедифференцировки, что вообще звучит очень странно. Ведь Вы надеетесь на эпигенетические механизмы, а с какой стати они будут откатывать возраст без отката дифференцировки?

Да и способ отката вообще кажется карикатурным: включать и выключать диоксициклином воздействие факторов Яманаки на гены.

Таким образом, я совершенно не разделяю Вашей уверенности в успехе Вашего (или Бельмонте) плана действий.

С другой стороны, конечно, проводить грамотные эксперименты гораздо полезней , чем бесконечно дискутировать, делать или не делать эти эксперименты.

Возможно, реализация обсуждаемого плана к чему-то полезному и приведёт. Например, к решительному отказу от необоснованных иллюзий.