Пост 52. В КАКОЙ МЕРЕ ГЕНЫ ОПРЕДЕЛЯЮТ
ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ?
Часть третья. Как они это делают
И вот мы добрались до самого интересного!
Ведь что мы обычно имеем в дискуссиях? Какую-то абстрактную программу старения, содержащуюся где-то на просторах нашего генома. Или какие-то абстрактные повреждения, возникающие то там, то тут на этих просторах, а также везде, где только можно их (повреждения) себе представить.
То есть в воображении одних - всего лишь несколько чёрных пятен ("генов смерти") на общем фоне безразлично какого цвета, и весь интерес состоит лишь в том, чтобы убрать, затереть напрочь эти "пятна", даже особенно не вглядываясь в них.
А в воображении других - такой же неопределенный фон генов и всего остального, но без пятен, зато с постоянной рябью микроповреждений, вызываемой все время падающим дождем каких-то микрочастиц.
Долой эту муть! Попробуем нарисовать более живые картины.
В предыдущей части, путешествуя по геному, мы обнаружили четыре колонии генов. Исследуем каждую на следующий предмет: что будет, если какой-либо ген из этой колонии изменит свою активность - в одну и в другую сторону? Причем не где-нибудь, а ровно в тех клетках, где он и должен по штату трудиться.
Гены белков-"работяг". "Работяги", если помните, это структурные белки, а также ферменты, так сказать, первичного (или низшего) уровня - имеющие дело с "простыми" метаболитами.
Чего можно ожидать, если полностью отключить любой из этих генов? - Нетрудно понять, что ничего хорошего.
В одном случае клетка лишится одного из строительных материалов. И пусть это даже такой белок, как коллаген, - используемый не внутри клеток, а вне их, и рассчитанный на продолжительный срок службы, - даже в этом случае через какое-то время организм скажет: "Нет, не могу! Сил моих никаких больше нет. Умираю." Ведь без коллагена тоже нельзя.
А если, напротив, повысить активность подобного гена? Ну хотя бы всего в два разочка? Ну, например, у генов гемоглобина?
Да ужас просто получится! Не обольщайтесь, что кислорода больше получать будете и энергия через край плескать начнёт.
Эритроциты должны будут вдвое разбухнуть - или просто лопнуть. Ни то, ни другое не зовёт и не манит: толстые эритроциты не пролезут через капилляры, а если они (эритроциты) лопнут - это вообще нарушение всех ОБЖ!
С "работягами"-ферментами вопрос не так однозначен, поскольку некоторые метаболические пути отчасти дублируют друг друга.
Вот, скажем, глюкоза в тех же эритроцитах (и в ряде других клеток) в норме разрушается одновременно двумя способами: в пентозном цикле и в пути гликолиза. Поэтому можно встретить людей, которым, можно сказать, повезло.
У них из-за наследственно передающейся мутации не работает ген одного из ферментов пентозного цикла. Тем не менее эти люди живут благодаря функционированию пути гликолиза.
Но когда я сказал, что "повезло", это была не очень удачная (а точнее, вообще неудачная) шутка. Жизнь данных пациентов нелегка и не очень продолжительна. Дело в том, что пентозный цикл - не только дублёр гликолиза: у него имеются и свои, дополнительные, функции.
Перейдём ко второй колонии генов - той, где рождаются белки-"руководители" всех уровней.
Здесь - как у людей: вообще говоря, без начальника (особенно нижнего звена) подведомственный ему процесс тоже может идти: ведь, в конце концов, работу выполняет не он.
Но процесс оказывается "слепым" к изменениям внешних и внутренних условий и рано или поздно становится просто опасным. И степень опасности определяется уровнем компетенции отсутствующего белка-"начальника".
Короче говоря, жизнь при "отстранении" такого белка от "дел", как правило, не кончается, но жизнеспособность организма убывает.
Особенно наглядны примеры с гормонами - регуляторами большого масштаба, масштаба всего организма. О степени их значимости я бы сказал так. Среди регуляторов имеются своего рода "генералы". А над этими генералами тоже есть генералы - маршалы. Так вот такими маршалами управленческого дела и являются гормоны.
Конечно, не все гормоны - белки: есть гормоны и другой природы. Некоторые из них - маленькие "юркие" (но все равно с «маршальскими» полномочиями) молекулы типа аминокислот: таковы адреналин и тироксин. Также все слышали о жироподобных стероидах, еще меньше похожих по структуре на белки.
Однако образование любого гормона так или иначе связано с активностью определённых генов: либо это гены самого белкового гормона, либо это гены ферментов, которые участвуют в его биосинтезе.
Поэтому недостаток какого-нибудь гормона всегда обусловлен нарушением работы соответствующих генов, относимых нами ко второй колонии.
Ну, а от недостатка любого гормона ничего хорошего ждать не приходится. Обычно жить худо-бедно можно - но уж очень худо и очень бедно.
Теперь - о генах третьей колонии. Это, если читатель не забыл, колыбель неукротимых борцов с вызовами наших внешних и внутренних врагов.
Иммунная система стоит на страже от проникновения в организм чужеродных агентов - антигенов. Если проникновение все-таки случилось, система отыщет и уничтожит нарушителей-диверсантов, а потом сделает все необходимое, чтобы впредь такого не повторялось.
Антиоксидантная система борется с самыми опасными врагами клеток - свободными радикалами. Радикалами последние являются и в прямом (химическом) смысле, и в переносном: как отпетые маргиналы, они вмешиваются в проходящие в клетке реакции, уродуют метаболиты, снижают активность ферментов. Антиоксиданты по мере сил уничтожают этих маргиналов, а также блокируют пути подхода их новых толп.
Но, хотя количество врагов резко снижается, часть из них всё же успевает прорваться и сделать своё дело.
Поэтому на объектах особой важности постоянно трудятся «бригады скорой помощи» – системы репарации, исправляющие повреждения ДНК, и системы фолдинга, восстанавливающие нормальную третичную структуру белков.
Не надо сильно напрягаться, чтобы понять всю значимость генов третьей колонии. Так, известна целая серия прогерий (синдромов ускоренного старения), связанных с дефектом генов указанных систем.
Между прочим, прогерии свидетельствует о ведущей роли повреждений в развитии старения. Если и существует программа старения, она не может игнорировать эти постоянные и, видимо, не полностью исправляемые повреждения.
Остаётся единственный вид программы: тот, где она «делает вид», что ослабление с возрастом эффективности защитных систем происходит благодаря именно её (программы) ценным «указаниям».
И¸ наконец, гены четвёртой колонии. У человека, согласно второй части данной статьи, к ним относятся гены апоптоза и, возможно, гены медленного феноптоза, если таковые существуют.
Кстати, напомню: под медленным феноптозом автор этого термина академик В.П. Скулачёв понимает как раз запрограммированное старение. И в прошлой части мы трактовали это как медленный апоптоз, т.е. медленное саморазрушение клеток.
Так вот, подобное саморазрушение как раз и может быть следствием действия программы, ограничивающей с возрастом деятельность защитных систем.
В этой «точке» могли бы сойтись приверженцы основных концепций старения. Осталось за малым: выяснить, так ли это на самом деле.
И несколько слов – о генах апоптоза. В каждой клетке сталкиваются друг с другом противоположные стимулы внутреннего и внешнего проихождения. Одни толкают ее к активной жизни, к размножению; другие сдерживают эти порывы и «советуют» ей лучше умереть.
В клетках разного типа баланс между этими стимулами – вполне «цивилизованный»: одни клетки, как им «положено», делятся; другие просто работают, третьи при необходимости быстренько самоликвидируются.
Но бывает и «нецивилизованное» разрешение противоречий.
В одних случаях верх берут гены, принявшие в результате мутаций принцип «Жизнь – любой ценой!». Клетка становится источником злокачественной опухоли.
В других случаях возмутителями спокойствия оказываются гены, участвующие либо «советами», либо непосредственным действием в апоптозе. Это может причиной преждевременной гибели клеток – например, при нейродегенеративных заболеваниях.
Рассматривая влияние генов на ПЖ, мы ни разу не воспользовались весьма популярными терминами: «гены смерти (или старения)» и «гены жизни».
В следующей части мы обратимся к этим понятиям и выясним, насколько они справедливы.
