Пост 57. О программе развития

1. ЧУДО.

Как известно из моих предыдущих постов, наиболее прогрессивная и динамичная часть человечества полагает, что старение происходит по программе, продолжающей программу развития. Это волей-неволей обращает наше внимание на последнюю – а фактически, первую по очерёдности программу и, возможно (если та часть человечества ошибается), единственную.

Да в любом случае интересно, как это раз за разом – и в богатых семьях, и в бедных, и в семьях высоколобых учёных, и в семьях незамысловатых работяг, а то и вообще у одиноких женщин – реализуется это чудо: из единственной клетки (зиготы) образуется настоящий живой человечек. Который и потом ещё долго-долго растёт.

Существование программы – программы развития – никто не оспаривает.

Всем ясно, что имеется жёсткий, закрепленный на генетическом уровне, видоспецифичный алгоритм, по которому это чудо и совершается.

Причём, весь этот алгоритм, если не закодирован, то однозначно предопределён лишь той информацией, которая помещается в упомянутой единственной клетке.

В самом деле, хотя развитие нового организма и происходит (у млекопитающих) в чреве матери, мать (не считая, конечно, её заслуг в производстве ооцита) играет лишь вспомогательную роль, а растущий организм ориентируется исключительно на «чертежи», содержавшиеся ещё в зиготе.

Давно хорошо известно, чтó ДОЛЖНО БЫТЬ «изображено» на этих «чертежах»: дробление зиготы, образование бластулы, гаструляция, образование осевых зачатков органов – и так далее – все последующие события, включая перемещения клеток, участие последних в образовании конкретных тканей и органов…

Короче, на гистологическом уровне практически всё известно. Не случайно эмбриология преподаётся в медвузах вместе с гистологией.

2. ЗАГАДКА ЧУДА

И тем не менее, при всей внешней изученности, эмбриогенез остаётся одной из самых жгучих загадок современной биологии.

Одна-единственная клетка, зигота. Казалось бы, где тут особенно можно прятать огромную «кипу документации» о программе развития? И тем не менее, за исключением отдельных «листочков», ее ещё не нашли.

Понятное дело, что, в основном, она – в ядрах, в генах (хотя и в цитоплазме кое-какая важная информация содержится). И некоторые гены («листочки»), отвечающие за развитие, всё-таки выявлены. Но, видимо, далеко не все.

А главное: у нас по-прежнему нет ясного представления о способе кодирования и воспроизведения информации. Например, где и как "прописано» образование бластулы, затем – гаструлы, затем – осевых зачатков; что является движущей силой сворачивания зародышевого щитка в цилиндрическую структуру, а затем – в С-образный эмбрион?

Всё это – будто повторяющийся бессчетный раз фильм продолжительностью в 9 месяцев: смена до боли знакомых кадров. И только непонятно: где сидит киномеханик, а также где бобина с плёнкой, которую он нам крутит?

А перед нами – эпизод за эпизодом, складывающиеся в колоссальную эпопею:

непрекращающиеся деления клеток, увеличивающие количество последних с 1 до 10 в 14-й степени (в самом простом варианте это примерно 43-45 митотических циклов);

- возрастающая специализация образующихся клеток: из единственной клетки, в конечном счёте, формируются зрелые клетки, как утверждают, примерно 220 видов (не считая промежуточных форм);

- постоянная миграция клеток к месту своего основного пребывания

- и всё углубляющееся и расширяющееся взаимодействие клеток друг с другом, что и приводит, в итоге, к взрослому организму, где всё крепко «подогнано» друг к другу.

Ну так как же всё это записано в генах зиготы? Помимо того, что там же – информация и о многом другом - структурных белках, ферментах, бесчисленных регуляторных факторах, рецепторах и т.д.

3. ВОЗМОЖНАЯ РАЗГАДКА

Утопично думать, что программа развития должна конкретно указывать все детали перечисленных событий – вплоть до координат, определяющих положение во взрослом организме каждой его клетки. Генома, при всей его кажущейся необъятности, не хватило бы даже на координаты.

В самом деле,

- в гаплоидном наборе молекул ДНК человека – 3,2×10 в девятой степени пар нуклеотидов,

- а клеток во всем организме человека – порядка 10 в четырнадцатой степени.

Различие – просто чрезвычайное.

Так что необходимо ориентироваться на что-то иное. Этим иным может быть ПРИНЦИП САМОРАЗВИТИЯ.

В этом случае в хромосомах нет сплошного «текста» программы развития, какой обычно пишут программисты. Но функцию программы выполняет огромное количество связей вида:

• продукт гена А, достигая определённой концентрации, включает в клетке ген В;

• продукт гена В при определённых условиях (температуре, критической концентрации фактора Х и т.п.) выключает ген А и включает ген С...

• а продукт того же гена В при наличии фактора Y включает ген D... (и т.д.).

Эти связи установились в ходе эволюции и приводят не только к изменению состояния клеток, но и увеличению их разнообразия.

Последнее достигается с помощью асимметричных делений. А они, в свою очередь, имеют место тогда, когда в дочерних клетках оказываются разные части цитоплазмы «матери» – части, отличающиеся концентрацией факторов, направляющих клетку по тому или иному пути.

Причём, за чисто биохимическими изменениями могут следовать физико-химические процессы, прямо не «прописанные» в связях, но которые ввиду их полезности для организма и привели к сохранению в эволюции соответствующих связей.

Я имею в виду:

• разнообразные примеры самосборки разных структур,

• перемещение клеток под действием создающихся сил поверхностного натяжения или градиентов концентрации разных факторов (и так далее).

Получается своего рода «цепной» механизм, после включения которого каждая стадия процесса подготавливает условия для перехода к следующей стадии.

4. ИЛЛЮСТРАЦИЯ

Принцип саморазвития прекрасно иллюстрируется клеточным (митотическим) циклом. В нем, как известно, чередуются четыре периода: G1 (постмитотический), S (синтетический), G2 (премитотический) и М (собственно митоз).

Подробно сложнейшая бихимическая «кухня» клеточного цикла описана в моей (с С.Л.Кузнецовым) книге «Молекулярная биология» (3-е издание, 2016, раздел 6.1, стр. 513-557). Здесь же буду краток.

Суть в том, что в данном цикле всем делом управляют несколько белковых комплексов, каждый из которых появляется в определённом периоде цикла и фосфорилирует ряд ключевых белков, что запускает процессы данного периода.

Кроме того, удаляются комплексы предыдущей стадии и подготавливается образование комплекса следующей стадии.

Так, в периоде G2 формируется комплекс, обозначаемый как MPF (митоз стимулирующий фактор), поскольку он вводит клетку в митоз, вызывая всю сложную гамму событий профазы и метафазы.

В частности, MPF (с помощью фосфорилирования)

- активирует сборку сложного белкового комплекса конденсина, который, в соответствии со своим названием, вызывает конденсацию хромосом,

- воздействуя на ядерную ламину, приводит к распаду ядерной оболочки на множество мелких мембранных пузырьков;

- стимулирует полимеризацию тубулина для образования веретена деления,

- блокирует головки миозина в актомиозиновом кольце во избежание преждевременной цитотомии (и т.д.).

Он же (MPF) активирует комплекс следующего отрезка цикла – APC (анафазу обеспечивающий комплекс), который разрушает своего «благодетеля». Поэтому в анафазе и особенно в телофазе развиваются эффекты отмены действия MPF/

Такой же, видимо, является и принципиальная схема тех изменений, которые происходят в ходе эмбрионального и последующего развития.

5. ЭПИГЕНЕЗ.

Обратим внимание на то, что во всех этих сложных процессах практически во всех клетках формирующегося организма (за исключением тех, которые потеряли ядра, а также В- и Т-лимфоцитов) ядра сохраняют набор хромосом, полностью аналогичный (не считая спонтанно возникающих мутаций) тому, что присутствовал в зиготе.

И все изменения клеток и организма в целом осуществляются путем изменения не общего наборов генов, а спектра активных и неактивных генов в этом наборе.

Вообще говоря, на активность генов прямо, а чаще – косвенно, через цепочку посредников, воздействует множество белков и соединений иной природы.

В одних случаях эффект – кратковременный,

в других случаях – клетка переходит в новое, достаточно стабильное, состояние, которое может передаваться и дочерним клеткам.

Ситуации второго типа обозначаются очень модным ныне термином «ЭПИГЕНЕЗ».

Механизмом эпигенетического влияния, как выясняется, служат метилирование-деметилирование ДНК, а также метилирование и ацетилирование гистонов. В своём посте 55 я уже писал, что, видимо,

«метилирование участка ДНК служит меткой для деацетилаз гистонов: в этом участке гистоны восстанавливают свой отрицательный заряд и хромосома переходит в состояние гетерохроматина».

Так достигается стабильность нового состояния и наследуемость его при митозе: во время репликации ДНК происходит метилирование новых цепей ДНК именно в тех локусах, которые уже прометилированы в старых цепях.

И отсюда же следует, что и в ходе развития разным состояниям клетки – на пути коммитирования (снижения стволовых потенций) и дифференцировки – соответствует свой тип распределения указанных модификаций по геному.

6. САМОРАЗВИТИЕ И (ИЛИ?) ЭПИГЕНЕЗ

И вот теперь нам надо как-то разобраться с двумя возможными механизмами эмбрионального и последующего развития.

Вначале мы почти сроднились с принципом саморазвития, который непрерывно ведёт развивающийся организм вперёд – к неведомой ему благой цели.

А теперь вдруг заявили, что развитие-то – скачкообразно, от одного устойчивого состояния к другому.

И как тут не вспомнить японца Яманака с его одноимёнными факторами? Эти факторы, внесённые в клетку, иногда кардинально меняли её состояние. А с помощью четырёх из них (всего были обнаружены 24 белка с подобными свойствами) Яманака с сотрудниками даже трансформировал зрелые фибробласты в индуцированные полипотентные стволовые клетки (иПСК).

Ну что же, я думаю, можно сделать два предположения.

А) Развитие организма сочетает непрерывный и скачкообразный способы изменения клеток: от одного устойчивого состояния – непрерывно к следующему устойчивому состоянию с фиксацией его эпигенетическими механизмами.

Б) Если для фиксации в очередном состоянии требуется специальный белок (типа факторов Яманака), то для фиксации 220 типов клеток требуется и соответствующее количество таких белков.