В чём принципиальная ошибка тех, кто рассчитывает на откат программы старения?
В том, что они, видимо, сами того не сознавая, полагают процессы развития организма, дифференцировки клеток и старения лежащими в одной эквипотенциальной плоскости и потому легко откатываемыми в любую сторону.
Удивительно, что одновременно с этим те же лица признают справедливой модель Уоддингтона, представляющего развитие как скатывание вначале зиготы, а затем лавинообразно множащегося количества клеток – подчёркиваю: скатывание вниз (!) – по морфогенетическому ландшафту.
Зигота находилась в самой высокой точке этого ландшафта, а от этой точки вниз отходят хребты и долины, многократно пересекающиеся.
Разным уровням (высотам) соответствуют клетки разной потентности: чем ниже, тем потентность меньше; так что образуется следующий ряд:
- тотипотетные зигота и первые бластомеры,
- мульти- (или плюри-) потентные, они же – эмбриональные стволовые клетки;
- поли-, олиго- и унипотентные стволовые клетки,
- созревающие и зрелые (дифференцированные) клетки.
При этом, из-за пересечения хребтов, ущелий и долин, существует не один, а сразу несколько путей, ведущих от вершины к почти любой зрелой клетке.
Так вот, в реальности камни, как известно, скатываются с гор исключительно потому, что все они находятся в гравитационном поле, где их заставляет двигаться сила тяжести.
Если мы проводим аналогию между развивающимися клетками и скатывающимися камнями, то должны считать, что клетки тоже
- находятся в некоем поле,
- поэтому обладают соответствующим потенциалом,
- и по мере развития, дифференцировки и старения клеток их потенциал падает.
II. ПОДЪЁМ ПОСЛЕ СКАТЫВАНИЯ – ЭТО РАБОТА!
Отсюда следует, что, какой бы ни была природа поля, для обращения процесса – например, для возврата фибробласта в состояние плюрипотентной клетки – требуется совершить работу против сил развития, причём, работу немаленькую.
Представьте, что это значит – поднять огромное количество камней обратно хотя бы до середины высочайшей горы!
Вот об этой работе совершенно не желают думать наши мечтатели.
В их представлении морфогенетический ландшафт – плоский, как бильярдный стол,
- на одном конце которого – молоденькие зиготы,
- а на другом конце старые, дряхлые организмы,
- и клетки, непонятно почему (ну да, под действием программы, которая меняет спектр метилированных участков ДНК!), потихоньку катятся слева направо.
Они же, мечтатели, поднакопив деньжат, подберут такую комбинацию белковых факторов транскрипции, которая сама, без дополнительной энергии, покатит клетки мечтателей обратно – справа налево, от старости к молодости.
Между тем, давно существуют понятие «жизненный потенциал» и представление о том, что по мере дифференцировки и старения этот потенциал постепенно падает.
Что же служит движущей силой развития? Какое поле образует эта сила? Как убывает потенциал клеток и всего организма на разных стадиях развития? И возможно ли направить процесс в обратную сторону?
Это центральные вопросы, которые должны волновать борцов за антистарение.
III. МЕЖДУ ПРОЧИМ – ЭЛЕМЕНТЫ НАУЧНОГО ПОДХОДА
В целом же, когда на мир обрушивается очередная зарубежная или доморощенная сенсация – типа перепрограммирования, клонирования, «отката возраста», других методик омолаживания, – нормальная реакция учёных не может не включать следующих элементов.
i) Прежде всего, это серьёзная критическая оценка достоверности сенсационного исследования. К сожалению, даже научное сообщество (не говоря о СМИ) не раз приходило в восторг от сомнительных результатов.
ii) Если с первым пунктом всё нормально, то далее должен следовать анализ того, как новые сведения или их трактовка согласуются с уже известными принципами и фактами.
Так, интерпретацию перепрограммирования надо сопоставить с, казалось бы, очевидным представлением о том, что развитие – это скатывание вниз, т.е. в сторону снижения потенциала.
iii) И, наконец, из проделанного анализа должны следовать какие-то выводы, корректирующие имеющуюся у нас картину мира.
В том числе это может быть и отказ от прежних догм, и выдвижение новых представлений.
Увы, целый год пребывая в эпицентре отечественных энтузиастов антистарения, я практически не встречаю подобного системного подхода со стороны даже тех, кто считается специалистом в этой проблеме.
Доминирует простейшая, лишенная малейшей доли сомнения, апологетика двух-трёх наиболее громких сенсаций.
IV. ТАК В ЧЁМ СОСТОИТ ИНТЕРЕСУЮЩАЯ НАС РАБОТА?
Не могу сказать, что я точно знаю ответы на выделенные жирным шрифтом вопросы (в конце пункта II). Выскажу лишь свои предположения.
Известно, что движущие силы химических, биохимических (ферментативных) и клеточных процессов так или иначе связаны с термодинамикой.
Вообще говоря, наука эта, даже в её классическом варианте, местами довольно тёмная, что я непременно подчёркивал во всех пяти книгах, где так или иначе описывал ее аксиоматику.
Тем не менее с помощью термодинамических понятий и критериев удается объяснить немало фактов – в том числе в биохимии (см. посты 15, 22, 23, 61 и 62 моего блога).
Причём, это относится не только к процессам деградации (распада, катаболизма), но и к процессам развития (синтеза, анаболизма).
И очень полезна термодинамика (классическая!) при анализе стационарных процессов, каковыми являются, в частности, биохимические реакции, протекающие при постоянных концентрациях участников. Да и в целом на небольших отрезках времени наш организм – квази- (то есть, почти) стационарная система.
Так вот, поскольку развитие клеток и организма в целом – самопроизвольные процессы, – они сопровождаются снижением термодинамического потенциала – например, энергии Гиббса. Проще говоря, энергия по той или иной причине выделяется.
Обратный процесс, очевидно, наоборот, требует энергии.
В метаболизме для того, чтобы преодолеть энергетический барьер, препятствующий тому или иному превращению, используются два способа:
i) соответствующий сдвиг концентраций реагентов (повышение – для субстрата и понижение – для продукта),
ii) а также сопряжение желаемой реакции с какой-нибудь энергодающим превращением – например, с распадом всем известного АТФ.
Нечто подобное, видимо, может способствовать и перепрограммированию дифференцированной клетки в стволовую.
i) Сколько копий гена каждого фактора Яказака попадало в составе ретровирусного вектора, в среднем, в один фибробласт, превращаемый в стволовую клетку? Наверно, не одна. И ещё пара копий гена каждого фактора уже имелась в клетке изначально.
Это могло создать эффект дозы гена, сдвигающий равновесие в сторону обратного развития.
- ) Для перепрограммирования клетки в ней должно измениться распределение метильных групп по отделам генома. Но это означает не только метилирование по каким-то дополнительным отделам, но и деметилирование других отделов.
А между тем процесс деметилирования – очень непрост. Видимо, здесь имеется термодинамический и (или) кинетический барьер.
Преодолевается он, надо думать, с большим трудом: требуются три последовательных окисления метильной группы в формильную. И потом ещё, для завершения процесса необходимы некоторые участники репарационной и (или) репликационной систем.
Так что не исключено, что трудности деметилирования – главное препятствие на пути от дифференцированных клеток к стволовым.
