ЛДГ (лактатдегидрогеназа) – показатель окислительно-восстановительного потенциала крови с огромными макровозможностями, т.е. способностью обеспечивать важнейшие функции организма, которыми и обладает ЛДГ. Уникальность этого семейства ферментов заключается в отсутствии абсолютной специфичности, т.е. способности катализировать одну реакцию. Абсолютная специфичность подобна алгоритму, который четок и результативен, но лишен творческого начала. Однообразен как мелодия шарманки. Разум и алгоритм – две вещи несовместимые. Необходимо понять, что это не простое умствование, а требование находить единство живого во всей молекулярно-организменной вертикали. Помимо абсолютной, есть еще групповая (катализ группы подобных субстратов), стерео (катализ D- или L-изомеров), каталитическая (катализ несколькими ферментами одного субстрата) и др. виды специфичности. Абсолютной неспецифичностью обладает щелочная фосфатаза (ЩФ) и это необходимо для поддержания фосфатного потенциала (т.е. всей биоэнергетики организма на уровне крови) и только рН для неё оптимальна в щелочной среде. Нечеткость – фундаментальная черта человеческого мышления. Именно нечеткость даёт нам шанс на выигрыш. Для мышления, языка и общества нужно жертвовать точностью, чтобы проникнуть в сущность. Логика – это как перила моста, она не руководит процессом мышления, но ограждает от ошибок. Разрывы и вставки в предложениях передают оттенки мысли, они одна из самых характерных сторон нашего языка. Нечеткость из слабости превратилась в огромную силу. Ближайшими родственниками нечеткости являются гибкость и многогранность. А биохимия – это ФИЛОСОФИЯ МЕДИЦИНЫ, НО……ТОЛЬКО КОЛИЧЕСТВЕННАЯ. А стартовой позицией в ней являются ферменты как исполнители воли всего генома человека.
предыдущего урока необходимо вернуться к рис.1, чтобы было яснее представить какой смысл заложен в существовании всего сообщества ЛДГаз.
ЛДГ способна катализировать образование как тупикового токсичного лактата, так и вариативного пирувата и фактически выполнять буферную роль по отношению к пулу кетокислот - полифункциональных метаболитов и объединяет организм в живую саморазвивающуюся систему на уровне главнейших метаболических потоков – углеводов и липидов в самой центральной зоне метаболизма с разными оттенками (изоформы ЛДГ) на периферии.
Периоды «полужизни» ЛДГ1 – 113±60 ч. и ЛДГ5 –10±2ч. Реакция катализируемая ЛДГ1 важнее для долгосрочного обеспечения энергетическими субстратами, а ЛДГ5 катализирует реакцию потенциально опасную с резким снижением уровня глюкозы, но более необходимую в экстренных ситуациях. Относительно ЛДГ много говорят о её углеводной принадлежности и совсем мало (одни намёки и неясности) о липидной составляющей её активности. Углеводы – это позднее эволюционное приобретение и её назначение необходимо для настройки всего метаболизма как нужной волны в радиоприёмнике. И поэтому её эталонный (5 ммоль/л) уровень достигается сначала мучительной (как роды) стандартизацией к моменту полового созревания, а затем беспрерывной аллергизацией (перееданием сладкого). В крови меньше всего (0.03 мг%) JgE, но в нем максимально (до 20%) содержание углеводов. А между уровнем глюкозы и JgE существует абсолютная корреляция. Да и липкость сахарного сиропа несопоставима с липкостью любой грязи!
ЛДГ играет ключевую роль в глюкозо-аланиновом цикле, где осуществляется интеграция углеводного и белкового обменов. ЛДГ имеет постоянно высокий уровень активности в сыворотке, не опускаясь ниже 99 МЕ/л. Максимальная активность приходится на ЛДГ1,2, которая определяет высокую постоянную активность ЛДГ и зависит от полужизни фермента. ЛДГ1,2 имеет неабсолютную специфичность, иначе способен превращать и гидроксибутират из липидного обмена, т.е. влиять на соотношение углеводного и липидного обмена. А это уже особая роль в системе метаболических координат и выход на новый уровень регуляции, когда возникает необходимость притормозить углеводный и стимулировать липидный обмен.
ГБД – фермент, обеспечивающий интеграцию липидного и углеводного обмена, является составной частью системы лактат-пируват, участвует в превращении гидроксибутирата – конечного продукта распада липидов, что особенно важно при их переключении, а также расценивается как маркер «разжижения» мембран. Кетоновые тела активируют дыхание в митохондриях, а гиполипидемические факторы – блокируют. Одновременно ГБД можно рассматривать как индикатор превращения сукцинил-КоА при обмене белков.
О низком использовании глюкозы беременной свидетельствует характерная гипоферментемия по ЛДГ и сопоставимое с ней повышение ГБД. У беременных (нами изучены 324 сыворотки) возникают как бы ножницы между 2 показателями с противоположной направленностью. Уровень ЛДГ в пределах 144 МЕ/л можно расценивать как признак торможения окисления углеводов и у 194 (58,9%) этот параметр ниже 150 МЕ/л, а значения выше верхней границы (250 МЕ/л) нормы только у 30 образцов. В области больших значений ГБД имеет превышение над ЛДГ, что абсолютно нетипично для нормального состояния организма. Снижение уровня ЛДГ при повышении уровня ГБД указывает на превалирование роли кетоновых тел (основной субстрат ГБД) в общей биоэнергетике и доминировании липидного звена метаболизма. В группе сравнения отмечается противоположная картина: средняя ГБД равна 96,7 МЕ/л (у беременных 144,25 МЕ/л), а средняя ЛДГ равна 204 МЕ/л. Иначе говоря, у беременных отмечается повышение ГБД при снижении ЛДГ по сравнению с группой сравнения и в 154 образцах беременных из 329 отмечалось превышение ГБД над ЛДГ, что нетипично для обычного состояния и это можно рассматривать как характерную биохимическую особенность беременных, смысл которой заключается в активации липидных путей и торможении аэробных механизмов распада углеводов.
Роль b-гидроксибутирата как сберегающего глюкозу фактора была доказана экспериментально на крысах, когда они получали растительный жир с последующей инъекцией гепарина через три часа и у животных медленнее снижалась глюкоза и расходовался гликоген на фоне физической нагрузки. Роль кетоновых тел существенна в регуляции окислительного фосфорилирования, окислении глюкозы, перераспределении между тканями субстратов. По вызываемым эффектам кетоновые тела являются аналогами инсулина.
Ткани млекопитающих содержат все изоформы ЛДГ, но с преобладанием аэробной (за исключением мышц). Поэтому снижение общей ЛДГ происходит преимущественно за счет аэробной фракции, а это означает системное торможение распада углеводов, что является дополнительным фактором сберегающего углеводы механизма. Именно поэтому необходимо учитывать даже небольшие количественные изменения.
В случае углеводного обмена наблюдается ситуация отчасти похожая на обмен белков: организм беременной является донором для плода со снижением собственных потребностей в глюкозе. Снижение активности ЛДГ, ЩФ при высокой интенсивности использования глюкозы в фетоплацентраном комплексе показывает, что потребности беременной в глюкозе снижаются и углеводный обмен направлен на поддержание энергетического статуса плаценты и плода.
Таким образом, организм беременной не может адекватно использовать для своих потребностей ни белковый обмен, ни углеводный – они обеспечивают развитие плода. Возникает вопрос: с помощью каких метаболитов и систем можно удовлетворить высокие энергетические потребности организма без ущерба для плода? Экспериментально показано, что у беременных крыс скорость синтеза жирных кислот в печени возрастает в 10 раз с усилением гипертриглицеридемии. У беременных кроликов при введении глюкозы в материнский организм отмечается 3-4 кратное повышение ее в крови эмбрионов с различным накоплением гликогена в печени в зависимости от срока развития, что может быть связано с «настройкой» белково-липидного обмена при торможении углеводного. Дополнительным подтверждением такого вывода является более высокий уровень желчных кислот (их предшественник холестерин) в венозной крови у ребенка по сравнению с материнским организмом.
Выбранному нами сроку соответствует анаболическая фаза с повышением уровня БЛП (бета-липопротеины) до 685 мг%, что совсем нетипично для этого возраста и свидетельствует об изменении метаболизма в целом с переключением белкового обмена на липидный как один из признаков и адаптивного стрессорного состояния. У беременных женщин и женщин после родов меняется соотношение a- и b-липопротеинов в пользу последних c двукратным повышением в крови и свободных жирных кислот, а также холестерина. Известно также, что в пупочной вене новорожденных повышено по сравнению с материнской кровью содержание фосфолипидов, эфиров холестерина, триглицеридов и свободных жирных кислот. У основной группы беременных (87%) уровень БЛП был выше 500 мг%, а у 27% (90 из 329) выше 800 мг%. Таким образом, уже к 22 неделе выявляется выраженная белок(альбумин)-липидная(БЛП) диссоциация на фоне нормального уровня глюкозы. Общий средний холестерин при этом нормальный – 5,66 ммоль/л, однако образцы разделились поровну на гипохолестеринемические от 3,1 до 5,6 (179 – 53%) и гиперхолестеринемические от 5,7 до 9,2 (150 – 47%) ммоль/л. Гипохолестеринемические образцы имеют средний уровень БЛП 652 (от 180 до 1280 мг%), а гиперхолестеринемические 712 (от 160 до 1300 мг%). Низкий коэффициент корреляции (0,22) между БЛП и холестерином свидетельствует о разнонаправленности потоков этих липидных компонентов: холестерин идет на построение мембран и синтез гормонов, а БЛП служат не только как транспортный механизм для холестерина, но и являются энергетическим субстратом. Высокий уровень БЛП при низком холестерине может быть следствием функциональной гиперинсулинемии, а также фазности изменения липидного обмена. У образцов с крайне низкими значениями холестерина были низкие (3,4-250 мг% и 3,6-180 мг%) и высокие (3,4-1200 мг% и 3,9-1010 мг%) значения БЛП.
В группе сравнения средний уровень БЛП составил 686 мг% и различия между показателями были значительно уже – от 367 до 980 мг%. У беременных при абсолютно идентичной средней – 685 мг% - различия между крайними вариантами более выраженные – от 180 до 1300 мг% и как в случае с холестерином они делятся поровну на пониженные и повышенные. Учитывая возраст обследуемых, для беременных характерен избыток БЛП в среднем на (685-400) = 285 мг%. Смысл такого повышения может быть связан как с нарушением поступления БЛП в клетки на уровне мембран при гиперинсулинемии, так и с созданием энергетического фонда жиров на фоне гипопротеинемии и дефицита глюкозы за счет активного поглощения плодом. Известно, что при беременности в крови у женщин при участии плаценты резко снижается карнитин, который необходим для трансмитохондриального транспорта жирных кислот при интенсификации липидного обмена. Метильные группы карнитина образуются из метионина, а углеродный скелет из лизина с образованием промежуточного бутиробетаина, который вместе с карнитином активно поглощается клетками печени одной транспортной системой.
Концентрация свободных жирных кислот в плазме крови беременных не меняется и это является признаком отсутствия детергентного механизма цитолиза как дополнительной причины ферментемии, однако по данным некоторых авторов концентрация их повышена вдвое. Как защитный механизм от возможного детергентного действия избытка жирных кислот в этот же период беременности резко снижается уровень активности липазы, который повышается после родов.
В условиях дефицита белка и углеводов, которые в первую очередь необходимы развивающемуся организму, организм беременной испытывает значительный энергетический и отчасти структурный «голод». Единственными источниками энергии и, в значительно меньшей степени, структурными материалами служат липиды. Они более выгодны с энергетической точки зрения и различные липидные метаболиты обладают полифункциональными эффектами. Кетоновые тела, могут служить не только источником энергии для беременной и в ряде случаев для плода, но напрямую активировать дыхание в митохондриях.
Итак, ГБД – это не просто фермент с уникальной активностью, но и фактор мощной системной адаптации, которая необходима при беременности. Это очень элитная активность с уникальной специфичностью. Поэтому и строки песни Б.Окуджавы полностью соответствуют биологической сути (…..своим двором введенный во дворянство! ). Кстати, наборы для ГБД в настоящее время не поступают в Россию, а его определение считается неинформативным!!!
