Главный внештатный специалист-генетик Минздрава России, директор Центра Сергей Куцев рассказал о том круге задач, которые ставят перед собой сотрудники Центра. Среди центральных – диагностика и лечение генетических заболеваний, сегодня относящихся к орфанным. Генетики стараются помочь в тех случаях, когда другие медицинские средства и методы бессильны.

«Центр занимается не только наследственной патологией, но и генетикой опухолей, процессами репродукции человека, эпидемиологией наследственных болезней, – подчеркнул Сергей Иванович. – В 2018 году врачи МГНЦ приняли 12 тысяч 169 семей, это 27 тысяч 150 человек. Проведено 45 104 высокотехнологичных генетических исследований, причем 11 000 – в рамках госзадания. Это означает, что исследования были бесплатны для пациентов. МГНЦ – единственное в России медицинское учреждение, выполнившее такое количество генетических исследований».

В ходе брифинга прозвучал вопрос о нашумевшем во всем мире опыте китайских генетиков, с помощью которых на свет появились близнецы, устойчивые к ВИЧ-инфекции. По словам Сергея Куцева, этот опыт ни в коем случае нельзя из-за его этической и биологической сомнительности. «В отличие от китайских коллег, которые редактировали геном близнецов на ранней стадии эмбрионального развития, мы занимаемся редактированием не половых, а исключительно взрослых соматических клеток с целью их дальнейшего использования для терапии ряда заболеваний», – подчеркнул Сергей Иванович.

В частности, сотрудникам лаборатории впервые в России удалось достичь успеха в редактировании генома при муковисцидозе.

«Муковисцидоз – одно из самых частых и тяжелых наследственных заболеваний, при котором, в первую очередь, поражаются легкие и поджелудочная железа, – напомнила Светлана Смирнихина. – Заболевание начинается в раннем детстве и быстро прогрессирует».

В лаборатории была получена культура индуцированных плюрипотентных стволовых клеток от пациента с муковисцидозом. В клетках этой культуры с помощью технологии редактирования генома удалось исправить самую частую мутацию, вызывающую данное заболевание. Предварительные результаты показывают, что эффективность коррекции мутации составила более 10%, что существенно выше мировых результатов, эффективность которых не превышает 5% для муковисцидоза.

Как говорит Светлана Смирнихина, прежде чем переходить к опытам с модельными животными, а тем более, применять технологию на пациентах, необходимо провести ряд экспериментов на культурах стволовых клеток от других пациентов. «Уверена, что через год мы будем говорить об успешных результатах геномного редактирования, о том, что разработали лечение муковисцидоза, – полагает Светлана Смирнихинга. – Эта работа выполняется в рамках государственного задания ФГБНУ «МГНЦ», по программе фундаментальных исследований РАН, а также частично финансируется грантом Российского научного фонда № 17-75-20095».

Лаборатория также разрабатывает лечение и для других наследственных болезней, например, для одной из форм наследственных кардиомиопатий, разрабатывает метод исправления мутации в гене KERA, которая приводит к возникновению плоской роговицы.

В арсенале лаборатории недавно появился новый инструмент редактирования "без ножниц". Этот инструмент – модификация известного CRISPR/Cas9 метода. Однако вместо нуклеазы, которая должна разрезать ДНК как ножницы, используется один из белков, который может просто заменить нуклеотид. Есть ряд ограничений, не позволяющих использовать этот метод для исправления всех мутаций, однако около 3000 патогенных мутаций отредактировать можно.

Светлана Смирнихина подчеркнула, что не встречала других научных групп в России, кто использовал бы данный метод.

Ещё один интересный результат работы Центра продемонстрировали специалисты лаборатории ДНК-диагностики, которым удалось обнаружить новую нозологическую форму. По словам заведующего лабораторией Александра Полякова, в течение полутора лет сотрудники анализировали результаты исследований пациентов с различными вариантами мышечной патологии и патологией соединительной ткани. Результат исследования поначалу удивил их самих.

– Входящие диагнозы были различными, – объясняет Александр Поляков. – Мы проводили пациентам дополнительное исследование – экзомное секвенирование, то есть, с помощью специального оборудования «читали» не весь их геном, а только его часть – экзом – гены, кодирующие белки. По многочисленным данным мы увидели, что в гене FKBP14 повторяется одна и та же мутация. Мы выяснили, что есть отдельная нозологическая форма – так называемый синдром Элерса-Данло с кифосколиозом, и эта мутация характерна именно для него. Раньше врачи были незнакомы с такой нозологической формой.

Причина синдрома Элерса-Данло с кифосколиозом – мутация в гене FKBP 14 – была описана только в 2012 году. Определенная специалистами ФГБНУ «МГНУ» популяционная частота гетерозиготного носительства данного заболевания в России составляет 1:250 человек, а расчетная частота самой болезни – 1 на 250 000 новорожденных. Это выше, чем в мире.

– Болезнь относится к редким, – подчеркнул Александр Поляков. – Однако же в России нами уже выявлено 20 больных, что составляет половину мирового количества таких пациентов. Иначе говоря, для нашей страны это заболевание распространено больше, чем где-либо.

Благодаря внедрению в практику современного метода экзомного секвенирования специалисты находят новые нозологии, о которых раньше врачи не были осведомлены. Сейчас, по словам Александра Полякова, одна из главных задач состоит в информировании врачей о новой нозологии с целью своевременного выявления как можно большего числа пациентов.

Следующий важный результат работы Центра – научные сотрудники лаборатории эпигенетики разработали эпигенетическую классификацию рака молочной железы.

Одно из важных направлений работы генетиков – это изучение генетики онкологических заболеваний, подчеркнул Сергей Куцев. Более 15% всех онкологических заболеваний имеют наследственный характер, а значит, попадают в поле зрения генетиков. Считается, что в мире каждый 180-й является носителем тех или иных мутаций, которые могут привести к развитию опухолевых заболеваний. В России точные частоты носительства таких мутаций пока не известны. Лишь в последние годы в столице и регионах начали проводить популяционные исследования генетики наследственных форм опухолевых заболеваний.

Заведующий лабораторией эпигенетики ФГБНУ «МГНЦ» Владимир Стрельников считает, что выявление носительства мутаций, приводящих к развитию злокачественных новообразований – наиболее эффективный и научно обоснованный подход к профилактике рака. Для выявления носительства необходимо проведение целого комплекса мероприятий с вовлечением онкологических диспансеров, медико-генетических консультаций и лабораторий ДНК-диагностики. Пока в масштабах страны программа такого поэтапного обследования не принята, но именно в таком формате, соответствующем мировым стандартам, она осуществляется в ФГБНУ «МГНЦ» в сотрудничестве с ФГБУ «НМИЦ им. Н. Н. Блохина», позволяя проводить эффективную профилактику наследственного рака молочной железы, яичников, желудка, толстой кишки, ряда детских онкологических заболеваний. 

Результаты лечения уже возникших и диагностированных опухолей, например, рака молочной железы, зависит от множества факторов, в том числе, от эффективности неоадъювантной (предоперационной) химиотерапии. В настоящее время достоверно предсказать эффективность такого лечения до его начала, на основе морфологического анализа биопсийного материала, практически невозможно.

«В рамках выполнения государственного задания и при поддержке Российского научного фонда (РНФ) мы разработали новую, эпигеномную молекулярную классификацию опухолей молочной железы, использование которой должно повысить эффективность неоадъювантной терапии и усовершенствовать режимы и схемы лечения, – говорит Владимир Стрельников. – Разработанный нами эпигеномный классификатор опухолей, как и оригинальный метод, примененный для его формирования, вызывают интерес в мире, и в ближайшем времени мы завершим публикацию цикла статей на эту тему в профильных международных журналах».

Екатерина Захарова, заведующая лабораторией наследственных болезней обмена веществ, рассказала о работе по выявлению этих заболеваний и необходимости внедрения массового скрининга, а заведующий лабораторией функциональной геномики Михаил Скоблов поведал о том, что одна из важнейших задач генетиков – понять, приводят ли эти изменения к патологическому процессу или это вариант нормы?

В качестве примера такой работы Михаил Скоблов рассказал о недавно обратившейся к ним супружеской паре, которая никак не могла завести ребенка: беременность прекращалась на ранней стадии. Были проведены различные генетические исследования – хромосомные, экзомные – в ходе которых патологию выявить не удалось. И только более сложные и дорогостоящие биоинфомационные методы позволили обнаружить два не описанных в научной литературе генетических изменения. Последующие эксперименты позволили выяснить, что именно они приводили к поломке белка, вызывающего прерывание беременности.

В ходе очередной беременности, когда пара ждала двойню, была проведена пренатальная диагностика, и у одного из плодов было обнаружено две мутации, второй же был абсолютно полноценным. В «больной» плод был редуцирован на раннем сроке, а второй ребенок родился совершенно здоровым.

Изначально это вещество, содержащееся в космической пыли. Однако, поскольку на Земле его мало, ученые используют синтетический аналог.

В изучении фулеренов, по словам Светланы Костюк, очень важны два момента. Первое – это исследования его безопасности для человека. Второе – ярко выраженные антиоксидантные свойства, имеющие пролонгированный эффект.

Один из важнейших вопросов, прозвучавших на брифинге, – может ли здоровый образ жизни повлиять на генетическое здоровье?

Наследуемые мутации – такие как некоторые формы рака – какой бы правильный образ жизни мы ни вели, всё равно могут проявиться в тот или иной момент, но спусковым крючком для запуска этого процесса, действительно, могут стать стрессы или работа на вредном производстве. Что же касается случайных мутаций, к которым относится, например, синдром Дауна, то в их формировании здоровый образ жизни будущих родителей играет огромную роль. Отказ от вредных привычек, умение противостоять стрессам, подвижность и правильное питание – всё это важно не только для физического и психологического состояния, но и для генетического здоровья.

ФГБНУ «МГНЦ» стоит на передовой мировой науки в области генетических исследований. «Однако главная задача центра – не просто исследования, но их внедрение в практическое здравоохранение с целью профилактики и лечения ряда генетически заболеваний», – резюмировал Сергей Куцев. 

Наталия Лескова.