Институт молекулярной генетики Российской академии наук существует более полувека, и все эти годы в нём трудится академик Николай Фёдорович Мясоедов. Одно из приоритетных направлений его научных и прикладных исследований в последние годы – разработка и получение инновационных лекарственных препаратов, многие из которых уже внедрены в практическое здравоохранение.

– Николай Федорович, в стенах этого Института прошла вся ваша научная жизнь, посвященная радиохимии, молекулярной биологии и биоорганической химии. Когда вы сюда пришли, этот Институт принадлежал Институту атомной энергии.

– Я пришел в 1964 году в Радиобиологический отдел Института атомной энергии им. И.В. Курчатова. Чуть позже название было изменено, и мы стали биологическим отделом Института атомной энергии, что отвечало основным направлениям работы отдела. В 1978 году по желанию руководства Института атомной энергии в лице академика и Президента Академии наук СССР Анатолия Петровича Александрова отдел выделился в отдельный Институт молекулярной генетики Академии наук. С тех пор мы и живём под этим названием. Основные направления исследований возникли именно в те годы. Главным образом это связано с механизмом реализации информации, заложенной в ДНК. Огромный интерес эти исследования всегда вызывали и у физиков, поэтому у нас традиционно развивалось биофизическое направление. Довольно сильным было также химическое направление – а именно химия различных биологических систем.

– Как вы попали в это учреждение?

– По рекомендации академика Н.М. Жаворонкова, который был ректором Московского химико-технологического института им. Д.И. Менделеева – его я окончил. В 1964-ом году я встречался с Анатолием Петровичем Александровым, и он предложил мне принять участие в работах по получению различных меченных тритием биологически активных веществ. В 1970-1980 годы использование радиоактивных изотопов, в том числе трития, для метки биологических объектов было важным методическим направлением, потому что позволяло определять малое количество вещества и следить за всеми его превращениями. Для этого в отделе с помощью Института атомной энергии им. И.В. Курчатова была построена установка по работе с большими количествами трития. Мы дозировали изотопы водорода, проводили различные реакции, очищали вещества.

Пуск установки состоялся в декабре 1965 года, и с тех пор она работает. Называется наша установка ОВТ-1 (установка обмена водорода на тритий).

В те годы во всей атомной промышленности культура производства была очень высокой. То, что заложено в этой установке и то, как это исполнено, я думаю, сейчас трудно повторить, несмотря на все успехи науки и техники. С точки зрения металла, механики – конечно, это уникальная установка. На ней мы сделали очень много. Сначала обеспечивали потребности отдела, с 1978 года – всего Института молекулярной генетики АН СССР, а затем начали удовлетворять потребности других институтов Академии наук СССР. И довольно быстро, уже в середине 1970-х, стали официально поставлять наши препараты через Всесоюзное Объединение «Изотоп» по всей стране. Это был довольно большой объем. Уже в 1983 году мы обеспечивали потребности страны в препаратах физиологического направления – это компоненты нуклеиновых кислот, аминокислоты, пептиды, белки, липиды и другие физиологически активные вещества.

– То есть, это были препараты медицинского назначения?

– Совершенно правильно. Сначала были заказы порядка десятков различных соединений – в единицах радиоактивности на уровне нескольких кюри, а стоимость таких соединений очень высока, иногда один милликюри стоил десятки тысяч долларов. За разработку и практическое использование этих препаратов, то есть удовлетворение потребности страны, в 1983 году мы получили Государственную премию СССР. Это направление до сих пор живо. В 1990-е годы мы начали поставлять такого рода препараты в Америку. Это уникальные соединения для исследований в биологии и медицине. Такие заказы мы выполняли примерно до 2010 года.

– Наверное, благодаря этому и выжили?

– Безусловно. Это значительно помогло нам выжить. Одновременно мы начали работать на себя. И второе направление, которым я занимаюсь и сейчас, мало того – я бы сказал, оно на 95% занимает моё время – это направление, связанное с разработкой новых лекарств.

– Что это за препараты?

– После анализа литературы мы начали заниматься пептидами. Пептиды – это короткие белки, которые, в свою очередь, состоят из отдельных аминокислот. Если аминокислот от двух до 50, то это пептиды. Они выполняют в организме, как правило, регуляторную роль, то есть не участвуют в отдельных метаболических процессах, а именно регулируют те или иные физиологические функции. Это уникальные свойства пептидов – они появляются там, где нужно, но, что также важно, быстро разлагаются. А во-вторых, пептиды полифункциональны. То есть, они, в отличие от химических веществ, имеют несколько функций и реализуют их своим появлением. Для лекарств же всё наоборот. Они действуют на определенную мишень, подавляя или, наоборот, активируя те или иные метаболические пути. В этом была первая трудность, с которой мы столкнулись, и эту трудность нужно было преодолевать.

Вторая трудность – как я уже сказал, они появляются там, где нужно, делают своё дело и быстро исчезают. В организме есть своя ферментативная система, которая деградирует пептиды. Ответственные за это вещества называются пептидазы. Именно они их и разлагают. В настоящее время около 300 различных пептидаз уже открыто. И представляете, как быстро эти пептидазы «раскусывают» пептиды, если время их жизни – от нескольких десятков секунд до десятков минут.

– Вам удалось это сделать?

– Да, нам удалось создать концепцию о направленном конструировании пептидов, которая заключается в том, что мы рассматриваем тот или иной природный полифункциональный пептид и выбираем конкретный участок, который ответственен за определенную функцию. Эту функцию мы пролонгируем за счет аминокислотных остатков, то есть, делаем так, чтобы пептидная молекула дольше жила в биологических средах, чтобы заведомо получить вещество, которое было бы безопасно. Эта концепция была реализована на примере нескольких пептидов, и нам удалось создать химическое вещество, или субстанцию, а точнее несколько субстанций, которые легли в основу лекарственных препаратов.

– Какого рода эти лекарственные препараты?

– Сначала мы начали заниматься по тем заданиям, которые получил Институт – это вещества, которые влияют на когнитивные функции – внимание, запоминание, быстроту мышления. И остановились на эндогенном адренокортикотропном гормоне (АКТГ), который является антистрессорным. Он появляется в тот момент, когда запускается механизм реакции организма на стресс. Он действует на надпочечники, соответственно активируя синтез веществ, которые действуют на биогенные амины, сердце начинает биться – в этом заключается основная функция адренокортикотропного гормона (АКТГ). Это естественная реакция организма на стрессорные воздействия, но, с другой стороны, вы должны как-то запомнить этот стресс. Это должно где-то отложиться, и вы об этом будете всегда помнить с тем, чтобы не повторять, если случатся опасные ситуации. Это очень важно. Вторая функция адренокортикотропного гормона – влияние на память. Обратила на это внимание группа голландских ученых под руководством De Wied. Они описали это в литературе, что заставило нас тоже обратить внимание на этот гормон. Мы из него выбрали так называемый фрагмент АКТГ(4-10), который действует на память уже без гормональной функции. Дальше мы из него выделили участок АКТГ(4-7), который еще сохранял эти функции, но имел всего четыре аминокислоты. И пролонгировали этот фрагмент трипептидом пролил-глицил-пролином, состоящим из природных аминокислот. Получилось семь аминокислот. Определили физиологическую и фармакологическую функцию нашего вещества как ноотроп, то есть вещество, повышающее жизнеспособность.

– Значит, это ещё один ноотропный препарат?

– Не совсем. Вообще ноотропы – это весьма широкий круг веществ и функций. И кофе, и чай – всё относится к ноотропам, даже алкоголь можно отнести к этому ряду, хотя принцип действия несколько другой. Наш препарат классифицировали также как ноотропный, однако принципиально отличный от остальных способом получения и составом. Начались доклинические исследования, то есть испытания специфичности действия, эффективности по сравнению с известным препаратом ноотропил, а также безопасности.

– Весьма долгий путь.

– Это типично для исследований новых препаратов. Клинические исследования по тем показаниям ноотропного препарата, который мы определили, дали позитивные результаты, в декабре 1994 года мы наконец-то получили Регистрационное удостоверение. Этому предшествовало очень большое досье по всем нормативным документам, клинические и доклинические отчеты, то есть, весьма серьезное документальное сопровождение. Получили Разрешение на медицинское применение. Препарат наукоемкий, доза очень маленькая, буквально миллиграммы действующей дозы.

– А почему так мало?

– Потому что немного и требовалось, но это также оказалось существенным плюсом для его получения. Таков пептидный синтез. Это определенные очистки, притом очень современными методами. По тем временам было довольно тяжело все это делать. Долгое время мы не понимали, как быть дальше. А в 1995 году директор Института молекулярной генетики Российской академии академик Евгений Давидович Свердлов и я, его заместитель по науке, приняли решение о том, что мы организуем у себя производство этого препарата. Существенным для такого стратегического решения было то, что субстанции требовалось граммовые количества, так что их можно было синтезировать в лаборатории. К ноябрю месяцу мы продали 18 упаковок.

– Вот это бизнес!

– Мы наивно полагали, что теперь дело пойдёт. Но всё оказалось не так-то просто. Постепенно это превратилось у нас в Институте в некое подразделение, которое занималось всеми этими проблемами, а в 1995 году случился перелом – к нам по собственной инициативе приехала Вероника Игоревна Скворцова.

– Собственной персоной?

– Но тогда она, конечно, ещё не была министром здравоохранения.

Она только защитила докторскую диссертацию, ей было немногим больше 30 лет, и у неё появилась идея попробовать в неврологии использовать наш препарат. Было показано, что ноотропы хорошо действуют при инсульте, и она сочла возможным, что именно наш препарат покажет себя с наилучшей стороны.

– При каких заболеваниях?

– При самых разных патологиях головного мозга – инсульты, сотрясения мозга, деменция, паркинсонизм, болезнь Альцгеймера и так далее. Закипела работа. И в результате наш препарат после проведения необходимых дополнительных исследований был разрешен в клиниках. Всю клиническую и даже исследовательскую часть Вероника Игоревна взяла на себя. И примерно в 1998-1999 годах мы вышли на новый препарат, более высокой концентрации.

– А вы сами пользуетесь своими препаратами?

– Конечно.

– Ну и как? Вы чувствуете себя умнее и здоровее?

– Я академик, и этим всё сказано. А если всерьёз, в исследованиях нашего препарата принимало участие множество людей. Я как-то посчитал – более ста человек. Но я хотел бы отметить особую роль трёх человек. Это академик Игорь Петрович Ашмарин, ныне покойный. В свое время он работал в Генеральном штабе Вооруженных Сил СССР, будучи медиком и отвечая там за медицину. По существу он сформулировал задачи, которые мы потом решали. До самых последних его дней мы активно сотрудничали. А ещё это химики-синтетики Владимир Николаевич Незавибатько, очень талантливый учёный, заведующий Лабораторией синтеза регуляторных пептидов в моем отделе, и его старший научный сотрудник Майя Александровна Пономарева-Степная, которая осуществила первый синтез в миллиграммовых количествах, а сейчас делаются уже килограммы.

– Но ведь это был далеко не единственный ваш проект?

– Не единственный. В те же годы вместе с НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН мы приняли участие в работе над другой субстанцией. Тогда НИИ фармакологии возглавлял академик Артур Викторович Вальдман. В качестве исходного вещества исследовалось определённая последовательность – это четыре аминокислоты, фрагмент иммуноглобулина G. Этот препарат – иммунностимулятор. Он образуется в селезенке, стимулируя определенные иммунные ответы.

К началу 1990-х годов мы создали семичленный пептид с теми же подходами – селективный анксиолитик. Анксиолитик – это противотревожный прапарат. Его аналогами являются всем известные препараты типа диазепам, феназепам и другие бензодиазепины.

– Однако у этих препаратов есть целый ряд побочных явлений – притуплённость сознания, сонливость, вялость. У вашего так же?

– Бензодиазепины действительно обладают несколькими негативными эффектами. Седация, о которой вы сказали – один из них. Миорелаксация – расслабляет мышцы. Синдром отмены типа ломки. Синдром привыкания – дозы всё время надо повышать. И так далее. Это сдерживает, но позитивных эффектов значительно больше. Во всём мире миллионы людей принимают бензодиазепины. А теперь вернёмся к нашему препарату. В 1995 году в ходе исследований, которые проводились под руководством академика Сергея Борисовича Середенина, выяснилось, что наш препарат обладает всеми этими анксиолитическими свойствами, но без побочных эффектов. То есть он по фармакологическим свойствам действует так же, как бензодиазепины, но негативных эффектов не проявляет. И уже в 2010 году мы вышли, закончив доклинические и клинические исследования, на его производство. С 2013 года препарат также вошел в производство и сейчас широко используется в медицинской практике. Это две основных субстанции, которые мы сделали. На основе этих субстанций сделан целый ряд лекарственных препаратов.

Кроме того, у нас большие заделы по другим фармакологическим классам. Мы имеем различные нейротропные, противогриппозные пептиды, анальгетические препараты, и тоже без побочных эффектов, мягкого действия. Так называемые глипролины, то есть пептиды, обогащенные глицином и пролином в определенной последовательности, которые не только защищают пептиды от деградации, но тоже являются лекарством. В последние годы эти работы активно продолжаются на основе глипролинов, созданы некие последовательности, структуры которых обладают свойством бороться с метаболическим синдромом.

– А ведь это главная беда современности.

– Да, метаболический синдром – это болезнь XX и XXI века. Ожирение, повышенный холестерин, гиподинамия, гипертония, диабет и другие. Мы сейчас активно этим занимаемся. Один из препаратов – тетрапептид довольно простой структуры – прошел первую фазу клинических исследований. Проведенные испытания показали положительный результат. Затем пойдет вторая, третья фазы, которые, к сожалению, очень дорогостоящие и требуют много времени. Но надеюсь, что этот препарат тоже войдёт в клиническую практику.

– Николай Фёдорович, удивительно слышать, что в академическом институте так много занимаются абсолютно прикладными вещами – разработкой лекарств от конкретных болезней.

– Мы немало занимаемся и фундаментальными исследованиями. Изучаем механизм действия пептидов – ведь наша система, которая играет большую роль в эмоциональной сфере, в регуляции различных процессов. Сейчас разрабатывается модель общего механизма действия, когда можно описать, как пептид, появляясь в организме, действует на мембрану – внешнюю оболочку клетки, передает сигнал внутри клетки. Это запускает синтез определенных мРНК, то есть копии с ДНК. На этих мРНК образуются белки, отвечающие за определенные функции. И, соответственно, влияние пептидов осуществляется в виде тех или иных физиологических функций. При этом мы в основном занимаемся клетками мозга, то есть используем в работе нейроны и другие клетки, а также различные сигнальные системы, связанные с рецепторами, лигандами этих рецепторов, серотониновые, дофаминовые и другие – словом, все типы рецепторов, которые есть у нас в голове, исследуются. Они проходят под эгидой пептидной регуляции клеточных процессов в норме и патологии.

– А как же наша микробиологическая промышленность, которой мы были так богаты когда-то? Она будет возрождаться?

– Она уже возрождается. В нашем Институте в 1968 году из отдела тогда выделился Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов, который как раз занимался лизином и другими продуцентами аминокислот. Были также антибиотики, витамины, довольно широкий спектр исследований. Тогда этот сектор был в структуре Института атомной энергии им. И.В. Курчатова, который возглавлял доктор биологических наук, профессор Сос Исаакович Алиханян. Он и стал директором Государственного научно-исследовательского института генетики и селекции промышленных микроорганизмов. Его сменил после академик Владимир Георгиевич Дебабов. Сейчас он научный руководитель этого Института. Спустя 50 лет Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов вернулся в стены Национально исследовательского центра НИЦ «Курчатовский институт», и это прекрасно, потому что научные и производственные мощности Центра позволят им проводить исследования на должном уровне. Знаю, что в Белгороде сейчас строится большой завод по производству лизина, где будет «работать» наш штамм. Так что, надеюсь, не за горами время, когда мы перестанем всё закупать за границей и сможем сами решать все эти проблемы. Ресурсы для этого имеются – осталось заручиться государственной поддержкой. Вот современные препараты, о которых мы говорили, – это миллиард долларов. Огромные деньги. Но это результат большой фундаментальной работы. Пока государство не осознает ее ценность, наука в нашей стране никогда не займет лидирующее положение.

Беседу вела Наталия Лескова.

фото автора и из архива академика Н.Ф. Мясоедова.